总前言
笔者曾在三年前写了多篇有关生物类似药的系列文章，主要内容先后发表在《中国科学报》和《中国医药技术经济与管理》，在过去不到三年的时间里，生物类似药领域有了很大发展，尤其是中美两国在生物类似药的监管政策上都取得了很大的进展。笔者在这几年也一直关注生物类似药领域的发展，因此借美中药源和《医药经济报》联合推出“研发热点透视”专栏之际，笔者对此前的系列文章进行了全面更新和补充，以飭读者。
何为生物类似药？
生物类似药近年来依然是国内外制药界的热点领域，尤其在中国更是炙手可热。面对专利保护已经或即将到期的许多生物药以及庞大的市场，中国许多制药公司（尤其是一些原来做化学仿制药的公司）也磨拳插掌，准备大举进军生物类似药市场。根据汤森路透的最新数据：全球在研生物类似药数量最多的国家不是美国，而是中国！另外国内外媒体也已经有过有关生物类似药的大量报道，一些国际大型生物公司和市场调研、咨询公司也发表了不少有关生物类似药的白皮书或者专业报告，比较著名的、在业内有广泛影响的有：全球最大的生物技术公司安进发表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品与生物类似药概述），汤森路透公司发表的An outlook on US biosimilar competition”(美国生物类似药竞争展望)等。
那么到底何为生物类似药？ 在介绍什么是生物类似药之前，有必要先说说什么是生物药，什么是生物制药。尤其是生物制药(biopharm, biopharmaceutical)，这是一个非常令人混淆、迷惑的概念。咋一看，或者狭义的说，生物制药是指采用生物技术生产的生物制品（生物药），它的对应词是小分子、通过化学合成的化学药（也包括采用化学合成方法得到的分子量相对较大的多肽等），所以两者的根本区别并非药品的分子量大小，比如现在的技术发展已经可以通过化学合成（自动化）的方式合成长达上百个氨基酸的多肽，分子量可达上万，但是这些药（无论是试验性还是临床用的）都算不上生物药，虽然多肽本身听起来是生物制品。所以，这个狭义的生物制药可以说大致等同于生物药。但是采用生物技术生产的药也并非一定是生物药，因为不少小分子化学药也可以采用现代生物工程技术在微生物体内合成出来。
但是，广义的生物制药的概念也包括化学药，这有多种原因导致生物制药概念的外延。一是由于有些药的特点决定的，比如基于ADC技术(Antibody-Drug Conjugates, 抗体药物偶联)的药，这类药尽管归类于抗体药，但是显然不是纯粹的抗体，而是抗体或者抗体片段与化学药通过特别的接头(linker)偶联而成，所以这类药更像生物药与化学药的结合体 （对ADC药感兴趣的读者，可以点击参阅美中药源的一篇力作：开发抗体药物偶联（ADC）药物的技术挑战（一）：申报和监管的一些问题），因此，从这个意义上说，生物药与化学药并无严格的界限。另外，几乎没有大型国际药企（尤其是top20）只做化学药的，越来越多的原来只做化学药的传统制药公司开始进军生物药领域，其中百事美施贵宝(BMS)公司就是一个典型例子。另外，生物药的重要性和在药品市场中的份额也逐年增大，市场经济的特点也决定更多的制药公司开始研发生物药。
临床应用的生物药可谓是多种多样，至少包括：疫苗（包括预防性和治疗性）、血液及血液制品、基因治疗药（我国和欧洲均已有批准上市）、器官组织、细胞（如用于治疗的干细胞）以及重组治疗性蛋白。在生物药中，最为重要是治疗性蛋白。在欧盟和美国市场，已有上百种各种蛋白质类的生物药获准上市，每年有上千亿美元的市场销售额，其中包括全球第一个生物技术药、美国FDA在1982年批准的Humulin（即在大肠杆菌合成的人胰岛素，用于治疗糖尿病，转让自著名的基因泰克（Genentech）公司），更多的、至少数以百计的蛋白类药物正在进行临床实验，毫无疑问，以后会有更多的蛋白类药物获批上市。而对于蛋白药物而言，最重要的是抗体类药物，约占蛋白药一半的市场份额，所以，对于生物类似药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药，对于抗体类药物，在本系列文章以后还会专文详谈。
治疗性蛋白类药物又多种多样，根据其药理活性可分为５类：1)替换人体内缺失或者不正常的蛋白；２）增强人体内已经存在的信号通路；３）提供新的功能或者活性；４）干扰人体内的某种分子或者器官组织；５）输送其它化学药或者蛋白。而根据治疗性蛋白的分子类型又可分为：抗体药、Fc(抗体可结晶片段)融合蛋白（此类蛋白也常被归入广义的抗体药类别）、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生长因子、激素（荷尔蒙）、干扰素、白细胞介素，溶栓剂等等。
而对于生物类似药(biosimilar)的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法。在我国biosimilar至今仍有多种译法，除了生物类似药外，还有生物仿制药，生物类似物等。2015年3月，CFDA在其发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》文件中首次将biosimilar称为生物类似药，以后我国似乎有必要将biosimilar译名统一规范为生物类似药，笔者个人也认为生物类似药的译法最好。这是由于相比于化学仿制药（generics）, 生物类似药和化学仿制药的核心区别是生物类似药只能和原研生物药类似，而不可能完全一样。另外，从国际上看，对生物类似药的定义主要来自如下三个最为重要和有影响力的机构组织。
第一：世卫组织(WHO): “A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。试译如下：和一种已经批准的参比生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。
第二：欧盟EMA: “A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness. ”。试译如下：与已经存在的生物药(即：参比药)类似的生物药。在批准时，该生物类似药自身的可变性以及与参考药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。
第三：美国FDA: “A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”. 试译如下：与一种美国批准的参考生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异；在临床上和参考生物产品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异。
尽管上述三种定义不尽相同，但是大同小异，并且都强调了生物类似药的安全性的重要性，而这个安全性主要是指病人或健康受试者身上的临床安全表现，这也决定了生物类似药必须要有临床实验来证明与参比原研生物药相比有相似的安全性（当然还必须包括有效性等）。这也是生物类似药和化学仿制药一大不同，对于两者的不同，以后笔者还会专文详谈。
后记：本文已在《医药经济报》发表，标题为“不得不察的生物类似药相关概念”。文首题图来源： http://ympharma.com。
本文作者：王守业，原文链接：http://www.yypharm.com/?p=5970
