本月8日，国家食药监总局发布"人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）"的通知，目的是为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展。
自去年8月的"44号文件"《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以及前不久国务院办公厅印发的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》等文件的出台，我国制药行业在经历"狂风暴雨"之后，正在逐步得到"福音"的洗礼。
所谓"生物等效性豁免"是指：对于部分药物而言，可以通过采用体外溶出对比研究的方法，来替代体内生物等效性研究。
"生物等效性豁免"似乎成为了制药行业"可望而不可即"的"福音"，面对国家此刻公布的"生物等效性豁免"《征求意见稿》的内容，您准备好"接招"了吗？
何种药物可以得到"豁免"
BE豁免往往是以 BCS 为基础，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，就变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响进行综合分析之后方可考虑。BCS和基于BCS的生物等效性豁免的概念自推出以来，已陆续得到美国、WHO、和欧盟监管机构的认可，应用基于BCS的生物等效性豁免可以节约药品的研究成本和时间，在保证药品质量的同时加快药品的可及性。
根据本次的《征求意见稿》，对于普通口服常释制剂，"当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间"，即可豁免。
1. "高溶解性、高渗透性"
在证明具有"高溶解性、高渗透性"的同时，还需证明"快速溶出和相似性的数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料"。
2. "高溶解性、低渗透性"
在证明具有"高溶解性"的同时，还需证明"快速的溶出"以及"放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同"。
3. "处方相同，规格不同"
对于处方相同，但规格不同的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验。
以上三种情况，还需考虑到辅料、前药等对生物等效性的影响。
"定义"进一步明确
溶解度多高为高溶解度？渗透压多大为高渗透压？此次的《征求意见稿中》进一步解释了"高溶解度"、"高渗透压"等范围。
1. 高溶解性
"制剂最大规格对应的API在体积为250ml(或是更少)、pH值在1.0-6.8范围内的水溶性介质中自由溶解，则可认为该API是高溶解性的药物。"
2. 高渗透压
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好)。
3. 快速溶出
转篮法转速为每分钟100转，或是桨法转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少)，在溶出介质：0.1mol/L HCL或是不含酶的模拟胃液、pH4.5缓冲介质、pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。
口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。
通过对WHO、FDA以及欧盟等对生物等效性中特殊名词定义的比较可知，此次发布的BE豁免《征求意见稿》对"高溶解性"、"高渗透压"等名词的划定范围相对合理，并不苛刻。
何种药物不可"豁免"
并非所有类型的药品均具有被"豁免"的可能，一些具有特殊体内代谢特点的药品在本次的《征求意见稿中》被点名通知，如地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂，以及口腔吸收制剂类似舌下片或颊下片的制剂等。此外，以下药物品种也不可被"豁免"。
1. 治疗范围狭窄的药品
受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计的制剂，不适用生物等效性豁免。
2. 口腔吸收制剂
由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂。
"生物等效性豁免"在全球的发展情况
目前，美国、欧盟、澳大利亚、加拿大、新西兰、新加坡、南非、韩国和世界卫生组织都逐步开展了生物豁免的相关工作，而巴西、墨西哥等国进行生物豁免的相关研究较少。
针对生物等效性豁免，美国FDA已发布多个指导原则，如"普通口服固体制剂放大生产及上市后变更"、"口服缓释制剂体内外相关性的建立、评估及应用"、"基于BCS分类系统考虑普通口服固体制剂体内生物利用度及生物等效性的豁免"、"口服制剂生物利用度和生物等效性研究的一般考虑"等等。
"生物等效性豁免"对企业的利弊
首先，不管怎么说，在我国整个制药行业被一致性评价弄得焦头烂额的今天，生物等效性豁免《征求意见稿》的发布还是给与了行业一丝曙光和希望，指引企业更好的去做好仿制药、更好的保证药品质量。对特殊名词的明确解释，也让企业可以根据试验情况来判断品种是否可以申请生物等效性豁免，品种如若在生物等效性豁免的范围之内，势必会为企业省去一笔不小的开支。
不过，在生物等效性豁免《征求意见稿》发布的同时，似乎还得考虑目前审评优中择优的现实。随着药改的快速推进，"拼速度"的时代即将过去，提前做国外三期临床产品成为了一种人力物力的浪费。产品质量优良，科研做的仔细、做的精已成为我国药审部门审核申报材料的主要内容。如果大家所做的同一品种，即使在条件上符合生物豁免，只要有一家做了生物等效性试验而其他家未做，似乎"优势"就存在了，那么，这个"优势"是否会"加分"，尤为重要。
小结：
在目前的国内外市场中，原创新药的开发和申请难度日益加大，更多的是对已上市的药品的仿制申请。而在这么多仿制药品的注册过程中，基本上都会被要求证明仿制药品与原创药品在体内的吸收速度和程度的差异极小，即提供生物等效性研究资料。
由于生物等效性试验会耗费大量人力、财力和时间，它增加了研究者的研发成本，延长了申请人的注册周期，延缓了产品上市销售速度。尽快开展和接受生物豁免，以提高新药研发、仿制药开发和一致性评价的效率似乎变得"箭在弦上而不得不发"。
如果说一致性评价工作增加了药物开发的成本，那么生物等效性豁免就是降价的方法，这个方法在使用过程中需得到科学而严谨的把控，切莫如同今日"药价"顽疾一般。小编个人认为：事物还须有度，极端未必最好。
