今天吉利德科学公布了其ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）的三个二期临床结果。这个化合物在肺动脉高血压和糖尿病肾病的二期临床彻底失败，但在一个72人的NASH二期临床显示一定疗效信号。18毫克selonsertib与另一个在研药物、LOXL2抗体simtuzumab (SIM)联用令43%病人改善一档纤维化指标，6毫克selonsertib与SIM联用有30%病人改善一档，而单独使用SIM只有20%病人改善一档。这个试验因病人较少、使用时间较短（24周）、没有安慰剂对照所以很多人认为结果难以解释，但吉利德准备根据这个数据开始一个三期临床。
这个二期试验比较两个未上市抗纤维化药物或比较其组合与其中一个（SIM），而不是单独与安慰剂比较，所以令试验结果解释更加复杂。上面提到的数据是两个剂量selonsertib与单独使用SIM的比较，但是如果比较单独使用selonsertib和selonsertib/SIM组合，单独使用selonsertib甚至效果好于组合。这是试验噪音还是说SIM起了反作用？SIM是另一个抗纤维化药物，已经在一个IPF试验失败，但NASH的试验还在进行。
NASH是个复杂的疾病，临床前模型用一个药厂高管的话说“suck”，现在在临床试验的药物没有干净的疗效数据。这样未知领域开发两个未上市药物组合风险相当大，如果出现毒性信号很难确定来自哪个药物。当然吉利德对开发复方药物并不陌生，他们成功的HIV、HCV新药都是复方药物。用两个新分子药物组合同时探索多个适应症（如今天的NASH、PAH、DKD），而且人数较少，疗效上也容易出现假阳性。既然这个机理可能在三个适应症都有同样机会有效，如果一胜两负，而且那一胜也有不少问题，那么似乎再做一个更严格的二期临床更合理。
但是新药研发不是请客送礼。吉利德科学现在销售严重下滑，比去年同时期下降20%，所以投资者强烈要求管理层抓紧填补产品线。前一阵投行Leerink的分析师Geoffrey Porges因为吉利德收购不够及时果断而降低其股票评分，令其市值损失18亿美元。NASH是公认的下一个重磅市场，而吉利德虽然最近收购了几个NASH资产，但仍落后于Intercept。吉利德靠肝病起家，所以在NASH是志在必得。在这几重压力下吉利德冒险进入三期也属无奈。
原文链接：http://www.yypharm.com/?p=8544
