（一）昨天，有个“喜大普奔”的好消息：免疫药物，PD1抑制剂Keytruda被FDA批准，用于一线治疗肺癌！
在我看来，这宣告肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”。
“免疫时代”，并不是说所有肺癌患者都会用免疫疗法，而是指免疫疗法，正式成为和化疗，靶向药物平行的主流选择之一。
一定要注意，Keytruda一线并不适用于所有肺癌，目前只针对“PD-L1高表达”，“无EGFR或ALK突变”的“非小细胞肺癌”。
这一堆专业名词可能让大家很懵圈。什么叫一线治疗？为什么规定PD-L1蛋白高表达？怎么才知道是不是高表达？EGFR或者ALK突变肺癌能用么？等等。
菠萝这里就和大家聊聊新闻里没说清楚的事儿。
（二）
首先，Keytruda并不是第一个，更不是唯一用于治疗肺癌的免疫药物。
论被批准用于肺癌的时间，第一的殊荣属于另一个大名鼎鼎的PD1抑制剂Opdivo。它2015年3月首先上市，用于二线治疗化疗失败的肺鳞癌，10月，它的应用范围扩展到二线治疗其他非小细胞肺癌，包括腺癌。
Keytruda是榜眼，它在2015年10月，被批准用于二线治疗非小细胞肺癌。
而就在上个礼拜，FDA批准了第3个免疫药物，PD-L1抑制剂Tecentriq，用于二线治疗非小细胞肺癌。
肺癌免疫疗法目前是Opdivo，Keytruda，Tecentriq三足鼎立。
但它们都是被批准作为“二线治疗”，也就是只适用于一线化疗或者靶向药物已经失败的患者。
这次的新闻之所以“重磅”，核心词汇是“一线治疗”。
新诊断的癌症患者，首先接受的治疗叫“一线治疗”，如果没有效果，或者抗药后，那就会接受“二线治疗”，依次类推，还有“三线”，“四线”治疗。
成为一线治疗药物，对任何新药，都是最高奖赏。这首先证明该药物是目前最好的选择，更重要的，它将被用到更多患者身上，给公司带来更大的经济回报。
虽然Keytruda不是第一个用于治疗肺癌的免疫药物，但它弯道超车，成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物。
这对患者意义重大，因为这意味很多肺癌患者将不再需要先化疗，而可以直接使用免疫药物。
随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确：
有EGFR，ALK等主流突变，考虑优先使用靶向药物。
没有主流突变，但PD-L1表达高，考虑优先使用免疫药物。
没有主流突变，且PD-L1表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。
同病异治，我们离“精准医疗”又稍微近了一步。
（三）Keytruda之所以成为这类患者的一线药物，是因为它在临床试验中完爆目前的一线药物：化疗。
下面的总生存率曲线中，蓝色代表使用Keytruda（也叫pembrolizumab）的患者，存活率显着比化疗高。
再看另外几个重要数据：
客观响应（肿瘤显着缩小）比例，44.8% vs 27.8%，免疫疗法胜！
中位无进展生存，10.3 vs 6.0 （月），免疫疗法胜！
严重副作用比例，26.6% vs 53.3%，免疫疗法胜！
化疗作为肺癌一线治疗方案已经很多年，虽然有效，但一直受到响应率较低（20%-30%），副作用较大的限制。现在突然出现了免疫疗法，从疗效到副作用都全面碾压化疗。
就像突然之间，天宫出了个孙悟空，全真出了个周伯通，东方出了个毛泽东。
总之，都牛到改变游戏规则。
免疫疗法进入肺癌治疗一线，也会改变很多规则，这才是为什么大家如此兴奋的原因。
Keytruda应该只是个开始。对很多没有EGFR，ALK突变的肺癌患者，各种各样的免疫疗法将逐渐取代化疗，成为一线治疗中的中流砥柱。
但化疗也不会消失，它会慢慢退居二线疗法。就类似目前EGFR突变肺癌患者，通常一线，甚至二线都先用靶向药物，等耐药后，再选择化疗。
（四）刚才说了，并非所有肺癌患者都适合用Keytruda作为一线药物。这次批准有3个重要条件：
“非小细胞肺癌”
“没有EGFR或者ALK突变”
“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”
限制这么多，有临床试验设计原因，也有生物学原因。
为什么限制“非小细胞肺癌”？
是因为这个临床试验只招募这类患者参与，并不是说免疫疗法对“小细胞肺癌”无效。事实上，今年公布的数据显示，免疫疗法对10%-20%化疗失败的“小细胞肺癌”有效，目前多个3期临床正在进行之中，值得期待。
为什么要求“没有EGFR或者ALK突变”？
一方面，是因为有这俩突变的患者一线使用针对性靶向药物效果已经很不错，因此，在临床试验招募的时候，主要是招募的没有这俩突变的患者，他们更需要新疗法；
另一方面，目前有的临床数据显示，EGFR和ALK突变的患者，对免疫药物整体响应率远不如没有突变的患者，这其中的科学原理还在研究之中。
为什么限制“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”？
是因为Keytruda对这样的肿瘤最可能起效。
为什么呢？
癌细胞能够生长，必须想办法逃脱免疫系统监控。而不同的肿瘤使用的策略是不同的，其中一部分是靠高表达PD-L1蛋白。细胞上的PD-L1蛋白能结合免疫细胞上的PD1蛋白，它俩一旦牵手，就会产生信号，抑制免疫细胞的活性。
Keytruda作为PD1抑制剂，任务就是拆散PD1和PD-L1，破坏癌细胞和免疫细胞的和谐关系。如果肿瘤是PD-L1阳性，那它很可能依靠PD1/PD-L1这个系统来逃避免疫系统攻击，因此Keytruda起效概率最大。相反，如果肿瘤表达很少PD-L1，那就可能是主要靠其它方式逃脱免疫系统监管的。那么对他们使用Keytruda，效果很可能不佳。
正因为如此，这次Keytruda被限制用于“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”的肺癌。
打个比方，PD-L1就像建宁公主，是癌细胞为了和免疫细胞搞好关系，专门送上门去和PD1（吴应熊）“联姻”，保证自己安全的。
Keytruda，就是韦小宝，管你有多少公主，统统勾引走。这就会激怒免疫细胞，干死癌细胞。
“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”等同于说“此地发现大量公主”。这时候放韦小宝，有很大机会带走公主，破坏“联姻”。
但如果“此地没有发现公主”，说明癌细胞很可能是通过其它方式笼络免疫细胞的，那韦小宝有用的可能性就小多了。
咋办？那就得具体问题具体分析。
如果是黄蓉，就放郭靖，是紫薇，就放尔康，是甄嬛，就放果郡王。总之，我们的目标是实现“精准勾引”。
（五）
最后再简单回答几个读者关心的问题，以后有机会再具体展开：
1：怎么知道PD-L1表达是不是超过50%呢？
靠对肿瘤样品进行特异性染色。Keytruda使用的是FDA去年批准的“22C3 PharmDx”试剂盒，专门用于检测PD-L1的表达量。市面上，包括中国有一些其它的染色方法，大同小异。
2：PD-L1表达量低，使用免疫疗法一定无效么？
不是。目前的共识是PD-L1表达高，PD1或PDL1免疫药物整体效果比较好。但具体到个人，很难预测。有不表达PD-L1的患者响应免疫疗法（但确实比例较低，大概5-10%），反之，也有表达很高PD-L1的患者使用免疫疗法无效。总之，单用PD-L1表达高低来预测免疫疗法效果，能增加概率，但不是绝对的。
这有点像说“四川人爱吃辣，广东人不吃辣”，整体来看没错，但也有四川人不吃辣，也有广东人爱吃辣。如果发现一个人很爱吃辣，它是四川人的概率大大增加，但并非绝对。
由于免疫疗法非常昂贵，寻找更好能预测免疫疗法效果的方法，是当务之急。
3：化疗，甚至靶向药物会逐渐被免疫疗法取代吗？
不会。免疫疗法是对化疗，靶向药物的补充，而不是取代。不同的患者适用不同的疗法。
未来发展方向，不是淘汰化疗或者靶向疗法，而是研究如何最好地把这些疗法和免疫疗法组合，达到最佳疾病控制。比如，由于化疗的“免疫先导效应”，以后使用“低剂量化疗”辅助免疫疗法，既能规避大剂量化疗的副作用，又很可能比单用免疫疗法好。菠萝相信这是发展的方向。
4：EGFR和ALK突变肺癌患者能用免疫治疗么？
对于EGFR和ALK突变患者，一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但最终耐药以后如何选择，是使用免疫药物还是化疗，目前没有定论。
化疗是现在的标准选择，但就在上周，免疫药物Tecentriq的数据，出人意料地显示它对EGFR或ALK突变并对靶向药物耐药的患者有疗效，因而被批准用于这些患者的二线治疗。菠萝个人觉得这还有待上市后更多数据的证实，如果真是这样，无疑将给患者带来一个比化疗副作用更小的选择。
5：还会有比Keytruda更好的疗法么？
我希望有，也坚信有！从实验数据看出，即使经过筛选，Keytruda仍然只对不到50%的患者起效，进步空间还很大，我们还得继续努力。
癌症治疗未来一定是组合疗法的天下。
Keytruda，Opdivo，Tecentriq为代表的免疫疗法会成为很多癌症治疗的基石，但如果要长期控制肿瘤，绝大多数患者需要再加上X。这个X可能是别的免疫药物，也可能是放疗，化疗，靶向药物。比如，PD1+CTLA4的免疫疗法组合，在黑色素瘤里效果比PD1或者CTLA4单用都要好不少。它们在肺癌的临床试验正在进行，能否比Keytruda更好，未来一两年就会知晓。
什么组合最好，只能通过临床试验来证明。
好消息是现在大家热火朝天，仅仅针对肺癌，现在就有近200个各种临床试验在进行。
一起期待更多的突破吧。
参考资料：
1：http：//www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/lung-cancer
2：Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2016 Oct 8.
3：http：//www.mercknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/FDA-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-metastatic-nsclc-
