昨天FDA批准了首个氘代药物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）用于治疗亨廷顿舞蹈病。这个药物定价每年6万，低于丁苯那嗪仿制药的9万6千美元价格。同一天Paratek的改良四环素omadacycline在两个肺炎三期临床达到试验终点，与莫西沙星比非劣效。Paratek股票上扬35%。今天则是IDO日，NewLink、施贵宝、Incyte等企业在AACR先后公布了其IDO抑制剂与检查点抑制剂联用的临床结果。其中NewLink的indoximod与Keytruda联用在晚期恶黑完全应答率低于Incyte的同类药物Epacadostat，结果NewLink股票一度下滑20%，最后以下滑10%收盘。
氘代药物是对一个药物分子能做的最低程度结构修饰，所以所有性质都会非常类似。这是me-too策略的最极端情况，疗效、毒性风险都极低，但有可能改善一点代谢稳定性。这曾经一度是有若干企业参与的研发策略，但现在支付部门已经不太接受这种氢/氘转化的改进，Austedo售价低于丁苯那嗪仿制药也反映了这个策略的价值。这个领域另一个较大进展是上个月泰福出资1.6亿现金加9千万美元里程金收购了Concert制药的氘代Kalydeco（CTP-656）。
Omadacycline也是对已有药物的微小改进，其化学结构与10年前上市的tigecycline只差一个羰基，所有四环素的关键药效团都没有变化。即使这样微小变化也不能保证就能和标准疗法疗效接近，Tetraphase的主打产品eravacycline两年前在一个非劣效三期临床失败，股票暴跌80%。四环素合成复杂，构效关系研究难度较大，哈佛合成大牛Andrew Myers约10年前开发了四环素全合成技术，并参与创建了Tetraphase。虽然找到Omadacycline也不容易，但是靠这种创新应对耐药菌的挑战还只能是权宜之计。
Indoximod本是第一个进入临床的IDO抑制剂，但现在与Incyte的Epacadostat比差距较大。Incyte虽然有个接近10亿销售的JAK抑制剂，但其300亿美元市值有Epacadostat的重要贡献。而NewLink市值只有5亿美元，今天在恶黑与Keytruda联用虽然CR只有10%，低于Epacadostat的26%，但52%的ORR与ECHO-202的58%非常接近。即使如此NewLink还损失10%市值。Indoximod的IDO活性很弱，号称是IDO通路抑制剂。这种叫法一般是成功上市之后自我标榜一下，比如Revlimid自称免疫调节剂。开发前投资者不大敢投这种通路抑制剂，好比雄安成为特区前没人敢按副中心投资。
这些药物代表不同的研发策略，在一定程度反映制药业现在优质项目缺乏的现实。药厂一面需要冒着被支付部门挤压的风险寸土必争，颗粒归仓。另一面则需要冒着被人体生物过程惩罚的风险继续向未知挺进，开发所谓的IDO通路抑制剂。欢迎指责药厂全球研发投入还没有美国附加利润高的朋友随时加入新药开发的行列。
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