编者按：在癌症的治疗上，抑制PD-1通路的免疫疗法与化疗相比，展现出了优异的疗效。在全世界范围内，研究人员与医生正在不断探索如何优化免疫疗法，相关的临床试验多达270项。今日，中国临床肿瘤学会理事长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授作为通讯作者，与Si-Yang Liu博士一道在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一篇详细的综述，为我们盘点了正在中国进行，且使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的临床试验。吴一龙教授在文中指出，这些信息有望帮助研究人员更好地了解相关研究以及试验的进展。
肿瘤免疫疗法是近年来新兴的热门领域，在临床疗效、疾病控制、副作用减少上取得了令人瞩目的成就。在肿瘤免疫疗法中，抗PD-1通路的抑制剂是最为成功的案例之一。通过使用抗体来抑制PD-1或PD-L1，患者的免疫系统能被激活，对肿瘤细胞产生杀伤。目前，有5款PD-1通路的抑制剂已经得到了美国FDA的批准。其中，Keytruda已获批用于非小细胞肺癌的一线治疗。
▲全球270项治疗非小细胞肺癌的临床试验中，有14项招募中国患者。这些试验使用的新药各异，并处于不同的阶段中（图片来源：《Journal of Hematology & Oncology》）
在中国，尽管尚没有PD-1通路的抑制剂得到CFDA的批准，但不少新药已进入了临床试验阶段。据统计，在2013年1月1日到2017年4月6日期间，全球共有270项国际性临床试验，用以评估抗PD-1/PD-L1疗法在非小细胞肺癌治疗中的效果。其中有14项试验招募了中国患者（有2项只招募中国患者）。今日，我们也将了解到这些临床试验的信息。
国际性试验：一线疗法
试验名称：KEYNOTE 042
新药名称：Pembrolizumab（MK-3475；美国已上市商品名Keytruda）
KEYNOTE 042是一项国际性、公开标记、随机化的3期临床试验，用来评估初治患者的总体生存期（OS）。这些晚期或转移性非小细胞肺癌患者将接受pembrolizumab（每三周接受200mg，直至治疗满35次，或疾病出现进展），或是含铂的双重化疗（卡铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇，4-6个周期）。该试验招募PD-L1表达分数不小于1%的患者，这与先前KEYNOTE 024试验的标准有明显不同（该试验的PD-L1表达分数为不小于50%）。值得注意的是，这项试验不招募带有EGFR突变或ALK重排突变的患者。该试验的主要临床终点是总体生存期，次要临床终点是无进展生存期（PFS）。该试验已于2017年2月关闭。
试验名称：NCT03003962
新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
NCT03003962是一项公开标签、多中心的3期临床试验，专注于亚洲患者的治疗。值得关注的是，中国医院占了该试验32所中心的一半（16所）。该试验计划招募440名处于IV期， EGFR与ALK为野生型，且PD-L1表达分数不小于25%的非小细胞肺癌患者。他们将以1：1的比例被随机分为两组，一组接受durvalumab的一线治疗，另一组接受含铂的化疗。该试验主要评估无进展生存期以及总体生存期。这项试验在2017年2月招募了首名中国患者，并计划于2018年关闭。
试验名称：NEPTUNE
新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
NEPTUNE是一项全球性的3期临床试验，用于比较标准化疗与durvalumab与tremelimumab免疫组合疗法在初治的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。该试验不考虑PD-L1的表达量，但要求这些患者的EGFR与ALK均为野生型。该免疫疗法的疗效与安全性将以总生存期来评估。这项试验目前正在招募患者。在2017年4月，首名中国患者入组。该试验预计在2018年公开结果。
试验名称：IMpower110
新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower110试验招募了未经化疗治疗的IV期非小细胞肺癌患者。其中一些将接受含铂化疗与培美曲塞的治疗，或是含铂化疗与吉西他滨的治疗；另一些则接受atezolizumab的治疗。该试验招募PD-L1表达分数不小于1%的患者，且有条件招募带有EGFR突变或ALK融合的患者。目前该试验尚未在中国进行招募。
试验名称：IMpower133
新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower133是一项多中心、双盲、设置安慰剂对照的1期/3期临床试验，评估atezolizumab的安全性与疗效。这项研究招募的患者是初治的小细胞肺癌患者。他们将被分为两组，一组接受atezolizumab，一组接受安慰剂，直至疾病出现进展，或病情出现系统性恶化。目前该项试验正在中国招募患者，首名患者于2017年4月入组。该试验的预计完成日期为2019年7月31日。
试验名称：IMpower132
新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower132是一项随机、多中心、公开标签的3期临床试验。该试验招募的是化疗初治，且处于IV期的非鳞状非小细胞肺癌患者。该试验不接受出现EGFR突变或ALK融合的患者。它主要评估使用atezolizumab与顺铂或卡铂与培美曲塞的组合，在无进展生存期以及总体生存期上对患者的疗效和安全性。该试验尚未开始招募患者。
国际性试验：二线疗法
试验名称：CheckMate 078
新药名称：Nivolumab（MDX-1106；美国已上市商品名Opdivo）
CheckMate 078是首个在中国进行的PD-1抑制剂临床试验。这项试验专注于亚洲患者，并计划招募500名晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这些患者先前均接受过含铂的双重化疗，但疗效不佳。在32个临床试验中心里，中国的医院超过了70%（23所）。患者将以2：1的比例，分别接受nivolumab（每2周接受每公斤3毫克的剂量）。该试验不接受出现EGFR突变的患者，ALK基因的融合情况则不是入选标准。该试验主要评估总体生存期。目前，它已经完成了患者的招募，具体结果将于2017年公布。
试验名称：MK-3475-033
新药名称：Pembrolizumab（MK-3475；美国已上市商品名Keytruda）
这项研究主要评估pembrolizumab与多西他赛在复发性IIIB期/IV期非小细胞肺癌患者中的疗效。该试验不招募带有EGFR突变的患者，且PD-L1表达分数不低于1%。试验的初步假设是pembrolizumab与多西他赛相比，能延长PD-L1阳性患者的总生存期和无进展生存期。该试验目前正在中国招募患者，预计完成日期为2019年1月28日。
▲在中国进行的国际性临床试验（图片来源：《Journal of Hematology & Oncology》）
试验名称：CheckMate 331
新药名称：Nivolumab（MDX-1106；美国已上市商品名Opdivo）
CheckMate 331是一项3期临床试验，比较nivolumab与化疗各自在小细胞肺癌患者中的治疗效果。这些接受了含铂化疗，但病情均出现复发的患者将被随机分为两组，一组比较nivolumab与化疗药物topotecan的疗效，另一组比较nivolumab与amrubicin的疗效。目前该试验尚未在中国招募患者。
试验名称：IMpower 210
新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower 210是一项多中心、公开标签、随机、设置对照的3期临床试验，在5个亚洲国家进行。这项研究旨在评估atezolizumab与多西他赛相比，对局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效。这些患者先前接受了含铂的化疗，但病情均出现进展。据估计，这项试验将招募563名患者，大约有80%来自中国的医院。目前，该试验正在招募中，预计完成时间是2019年5月31日。
国际性试验：辅助疗法
试验名称：IMpower 010
新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower 010是一项国际性、多中心、公开标签、随机分组的3期临床试验，将在IB-IIIA期的非小细胞肺癌患者中，比较atezolizumab的疾病控制效果。该试验主要评估无疾病生存期（DFS），次要终点是总体生存期。目前该试验正在招募中国患者，预计完成日期为2026年9月25日。
试验名称：NCT02273375（其他名称：BR.31）
新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
NCT02273375是一项预期性、双盲、安慰剂对照、随机的3期临床试验，招募肿瘤被完全切除的非小细胞肺癌患者。该研究的主要目的是比较durvalumab与化疗相比，在手术后的疾病控制效果。它的主要临床终点是无疾病生存期。目前，此项试验正在招募中国患者，预计完成日期是2025年1月。
国际性试验：只招募中国患者
试验名称：KEYNOTE 032
新药名称：Pembrolizumab（MK-3475；美国已上市商品名Keytruda）
试验名称：NCT02978482
新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
这两项1期临床试验分别在2016年8月和12月启动，旨在评估这两款药物的安全性、耐受性、药代动力学、以及在中国患者中的疗效。由于目前还有没有pembrolizumab与durvalumab在中国患者中的数据，这些试验得到的结果将有很大的意义。
从试验设计上说，前者专注于pembrolizumab的单药疗法，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，目前尚未开始招募中国患者；后者评估durvalumab与tremelimumab联合疗法的效果，目前正在招募中国患者，预期完成日期是2018年6月28日。
中国本土试验
试验名称：CTR20160175与CTR20170090
新药名称：SHR-1210
SHR-1210是由上海恒瑞医药（Shanghai Hengrui Pharmaceutical）带来的一款抗PD-1免疫检查点抑制剂。在CTR20160175试验中，研究人员计划招募32-51名中国患者，其中包括了肺癌患者。该试验的主要目的是评估SHR-1210的安全性与耐受性，以奠定其未来的开发基础，确定给药方式。CTR20170090试验评估的是SHR-1210与抗血管生成药物apatinib的组合疗法的安全性与耐受性。这两项试验目前正在中国招募患者。首名患者分别于2016年4月6日和2017年3月21日入组。
试验名称：CTR20170299与CTR20170322
新药名称：SHR-1210
CTR20170299是一项公开标签、单臂、多中心的2期临床试验。其招募了处于IIIB或IV期，且先前接受了铂类化疗，疗效不佳的非小细胞肺癌患者。该研究旨在调查PD-L1表达分数不小于50%的患者中，SHR-1210治疗后的客观缓解率。含有EGFR突变或ALK基因融合的患者需要接受过酪氨酸激酶抑制剂的治疗。
CTR20170322则是一项公开标签、随机的多中心3期临床试验，比较在额外添加SHR-1210的情况下，培美曲塞和卡铂的联合疗法是否能在IIIB/IV期非鳞状非小细胞肺癌患者中取得好的疗效。患者必须为EGFR和ALK野生型，PD-L1的表达也是准入的标准之一。该研究的主要临床重点是无进展生存期。
目前，这两项试验都还没有开始招募中国患者。
▲在中国进行的本土临床试验（图片来源：《Journal of Hematology & Oncology》）
试验名称：CTR20160274
新药名称：JS-001
JS-001是由上海君实生物（Shanghai Junshi Biosciences）所开发的一款人源化单克隆抗PD-1抗体。这款新药也是首款得到CFDA批准进入临床试验的 PD-1抑制剂。
CTR20160274试验是一项单臂、非随机分组的1期临床试验，旨在评估该新药在中国晚期或复发性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、以及抗肿瘤效果。PD-L1的表达量并未在招募细则中提及。目前，这项试验正在中国招募患者。
试验名称：CTR20160735
新药名称：IBI308
IBI308是信达生物制药（Innovent Biologics）开发的一款抗PD-1抗体，与PD-1有较高的亲和度，可促使PD-1的内吞，激活T细胞。临床前试验结果表明，这款新药有良好的抗肿瘤效果。这项1期临床试验也旨在评估该新药作为单独疗法，或与化疗联合使用时的安全性、耐受性、以及抗肿瘤活性。这项试验的主要评估对象是两款含有IBI308的疗法的疗效。另外，研究人员也想通过这项试验，在反应良好的患者中找到能标识潜在预后效果的生物标志物。该试验目前正在招募患者，首名中国患者于2016年10月24日入组。
试验名称：CTR20160872
新药名称：BGB-A317
BGB-A317是由百济神州（BeiGene）开发的一款抗PD-1新药。通过生物工程技术，开发人员特异性地去除了它和Fc gamma受体的结合能力。CTR20160872是一项1期临床试验，旨在评估BGB-A317在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、以及抗肿瘤活性。按计划，一项3期临床试验将在2017年启动，并将采用免疫组织学的方法评估受试者PD-L1的表达量。目前，CTR20160872正在中国招募患者。
小结
在治疗肺癌方面，中国抗PD-1通路的免疫疗法，其临床试验仍处于较早期的阶段。我们祝愿这些试验能取得良好的成果，早日让患者用上这一潜力巨大的新疗法！
本文转自药明康德微信公众号。
