【新闻事件】：今天FDA批准了新基和Agios的变异IDH2抑制剂enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)用于治疗IDH2变异、复发难治型AML，同时批准了雅培的RealTime IDH2检验试剂盒。这个决定是根据一个199人参与的一/二期单臂临床试验结果，使用6个月以上Idhifa有19%病人完全应答。中值应答时间为8.2个月，完全应答人群中值生存期为19.7个月。34%用药前需要输血的病人用药后可以避免输血，但77%患者也出现白血球增多、维甲酸综合症等严重副反应。IDH2变异占AML患者的8-19%，美国有1200-1500此类病人。Idhifa每月价格约25000美元，患者平均用药时间约为4个月。
【药源解析】：肿瘤代谢疗法和化疗、免疫疗法不同，是通过降低致癌代谢物（oncometabolites）间接抑制肿瘤生长。IDH2（异柠檬酸脱氢酶）是能量代谢的一个酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的转化。AML中常见的这个变异IDH2不仅没有这个正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。其它致癌代谢物包括富马酸、琥玻酸等。Idhifa是第一个上市的致癌代谢物合成抑制剂。
AML在常见血液肿瘤控制较差的一个，复发率很高。近年少数上市的AML新药包括中国科学家发现的砒霜，用于一种叫做APL的罕见AML（<10%）。去年以色列公司BioLineRx的CXCR4受体反向激动剂BL8040在一个r/rAML二期临床也产生与enasidenib类似的38%应答率。BCL抑制剂Venclexta也获得AML突破性地位。Idhifa只用于IDH2变异人群，从机理看难以通过组合扩大人群，所以应该算作一个niche产品。今天这个批准显然是加速审批，一个叫做IDHintify与标准疗法比较的三期临床正在进行中。
Idhifa是一个三氮杂苯衍生物，与一些激酶抑制剂结构、尤其是常见PI3K抑制剂很相似，但Agios今年发表的文章详细鉴定了Idhifa的激酶选择性，在几十个激酶中没有任何活性（包括PI3K）。这类结构也常有微小管抑制活性，这个脱靶活性也可能导致肿瘤细胞死亡。虽然现在对Idhifa来说机理已经不重要，但对于想进一步优化这个药物的厂家来说抗癌活性来自哪里十分重要。虽然公开报道的数据显示抑制IDH2的确是活性来源，但因为并不是所有数据都会公开（比如是否有其它降低2-HG的类似物缺少抗癌活性？）所以想要me-too这个产品的厂家还要仔细研究一下它的全面性质。
FDA今年三月受理Idhifa的上市申请，PDUFA日期为8月30日，所以今天批准提前了近一个月。Idhifa获得孤儿药地位和优先审批，投资者对其上市并不意外，今天Agios只上扬4%。Agios是2008年才成立的公司，Idhifa临床研究只有三年时间。虽然有新基的参与，一个新创公司如此高效率上市一个全新靶点、全新治疗板块药物非常不容易。和众多市值长期在一两千万美元徘徊的生物技术公司比，Agios算是非常成功的。
