【新闻事件】：今天FDA批准了辉瑞的CD22抗体inotuzumab 与烯二炔毒素ozogamicin 的抗体药物偶联药物（ADC）Besponsa(通用名inotuzumab ozogamicin)，用于成人复发难治B细胞ALL。这个批准是根据一个叫做INO-VATE ALL的三期临床结果，326位ALL患者分别使用Besponsa和标准化疗，结果Besponsa组PFS和OS分别为5和7.7个月、化疗组分别为1.8和6.7个月，但OS优势没有达到统计显著。完全应答率Besponsa组明显高于化疗组（81%对29%），CR人群检测限以下比例为78%对28%。Besponsa此前获得FDA突破性药物、孤儿药、和优先审批资格。Besponsa携有严重肝损伤的黑框警告。
【药源解析】：ALL是个相对罕见疾病，美国年发病人数约6000人，死亡人数1500。B细胞因为能容忍大量损失，所以对肿瘤/正常组织选择性要求略低，也是新技术率先攻克的肿瘤。CAR-T、双特异抗体、ADC、免疫毒素-抗体偶联、放射性同位素-抗体偶联都首先在ALL这样的血液肿瘤开始。除了CD22，CD19、CD20、CD33、BCMA等也都是血液肿瘤的内奸。
Besponsa用的是相对古老的ADC技术。虽然CD22这个靶标仍然可靠，但其链接技术还是第一代的腙链接。这个官能团依靠酸水解，所以在血液存在时间有限。这个技术多局限于血液肿瘤，因为药物可以在30分钟内饱和血液肿瘤组织，对于实体瘤就困难了。第一个上市的CD33 ADC药物 Mylotarg就是用的这个链接技术和毒素，也是用于血液肿瘤(AML)。但后来因为安全性太差被撤市，不过今年辉瑞又重新递交了上市申请。
现在ADC的药物/载体分离多是利用溶酶体中一种叫做组织蛋白酶对一段特异多肽的水解，所以在血液循环中更稳定。ADC药物也不仅限于血液肿瘤，如Kadcyla已经上市用于实体瘤乳腺癌的治疗。理论上ADC最好在血液中无水解，内化后完全水解，但实践中这非常难做到。Seattle Genetic是溶酶体降解链接技术的领导者，但SGN-CD33A去年在AML临床试验中因死人被叫停。今年又有几个较大公司终止ADC研发，甚至有人把ADC叫做Awful drug conjugate。
Besponsa的毒素部分是一类叫做烯双炔的巨毒化合物。这类化合物在细胞内被引爆可以发生Bergman重排生成双自由基，这对细胞内部的精细结构来说相当于一颗原子弹。这类天然产物中有的即使无引爆装置也非常不稳定，只有与某些酶结合时才能避免Bergman重排，分析、鉴定、合成的难度可想而知。有趣的是溶酶体的发现者叫Max Bergmann，与Robert Bergman只有一个字母差别。两人联手奠定了Besponsa的科学基础。
Besponsa在rrALL这样一个竞争激烈小适应症的峰值销售有人预测可达20亿美元，想必价格不菲。Besponsa虽然应答率和PFS明显优于标准疗法，但未能改善OS，是个很大缺陷。今天FDA也把AZN的PARPi Lynparza转正，这个药物在BRCA all comer人群只延长不到四个月PFS，没有统计显著OS优势。这样药物的大量上市对支付系统显然是个巨大压力。
