默沙东近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）的扩展标签，联合Alimta（pemetrexed，培美曲赛）及铂类化疗，用于无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
此次批准是基于关键性III期临床研究KEYNOTE-189的数据。该研究由默沙东和礼来联合开展，这是一项随机、多中心、双盲、阳性对照研究，入组的患者为系统性疗法初治的转移性NSCLC患者，无论PD-L1肿瘤表达状态如何，并且不存在EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。
此项研究患者随机分配至2个治疗组：（1）Keytruda治疗组（n=410），接受Keytruda（200mg）+铂类化疗（顺铂或卡铂）+培美曲赛静脉输注（Q3W）治疗4个周期，之后接受Keytruda（200mg）以及培美曲赛静脉输注（Q3W）；（2）单纯化疗组（n=206），接受铂类化疗（顺铂或卡铂）+培美曲赛静脉输注（Q3W）治疗4个周期，之后接受培美曲赛静脉输注（Q3W）。研究中，患者治疗直至病情进展或不可接受的毒性，主要疗效指标为盲法独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要疗效指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。研究中，接受化疗和培美曲赛治疗经历病情进展的患者可以转向Keytruda单药治疗。
数据显示，与单纯化疗组相比，Keytruda治疗组OS实现了统计学意义和临床意义的显着改善（中位OS：未达到 vs 11.3个月，HR=0.49[95%CI：0.38-0.64]，p＜0.00001）、死亡风险降低一半。此外，与单纯化疗组相比，Keytruda治疗组PFS也实现了显着改善（中位PFS：8.8个月 vs 4.9个月，HR=0.52[95%CI：0.43-0.64]，p＜0.00001）。次要终点方面，Keytruda治疗组ORR显着提高（48% vs 19%，p＜0.00001）、DOR实现延长（11.2个月 vs 7.8个月）。这些数据显示，Keytruda正在改变这类患者的生存期望。
默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter博士表示，Keytruda正在迅速成为治疗转移性NSCLC的基础疗法。根据KEYNOTE-189研究的数据，今天FDA批准Keytruda的扩展标签是一个重要的里程碑，加强了我们致力于改善患者生存结果的坚定信念，并为更多的肺癌患者提供了希望。
密歇根大学Rogel癌症中心胸部肿瘤学教授Shirish Gadgeel博士表示，在过去的几年中，我们在转移性NSCLC治疗方面已经看到了显着的临床进展和治疗方式的惊人转变。作为一名执业医师，我对今天的新闻感到非常高兴，来自KEYNOTE-189研究的数据显示，与单纯化疗相比，Keytruda联合化疗显着延长了患者生存。
里程碑意义：Keytruda是FDA新试点项目RTOR批准的首个肿瘤免疫疗法
行业分析人士表示，虽然此次批准是预期的，但也标志着一个里程碑，因为Keytruda是通过FDA的新试点项目——实时肿瘤学审评（RTOR）项目批准的第一个肿瘤免疫疗法。今年7月下旬，诺华CDK4/6抑制剂Kisqali（ribociclib）的2种联合用药方案获批，成为通过该试点项目批准的首个肿瘤学药物。
RTOR是FDA简化审批方面所作努力的一部分，其目的是探索一种更高效的审评程序，以确保药物能尽早及安全有效地用于癌症患者的治疗，同时保持和提高评审质量，并通过数据及分析标准化来平衡评审团队的工作量，以及与申请人的早期迭代接触。
RTOR允许FDA在临床试验结果可用且在数据库被锁定之后、申请文件正式提交至FDA之前，对大部分数据进行提前审评，从而可以更早地对数据进行分析，并向申请人提供有关如何最有效地分析数据，以回答关键监管问题的反馈。该试点侧重于提前提交与评估产品安全性和有效性最相关的数据。当发起人向FDA提交申请时，审评团队已经熟悉数据，并且能够更好地进行更有效、及时和彻底的审评。
肺癌免疫治疗领域：Keytruda已经占据绝对领导地位
Keytruda+培美曲赛+卡铂方案于2017年首次获FDA批准一线治疗转移性非鳞状NSCLC，该批准是基于II期临床研究KEYNOTE-021 G1队列的肿瘤缓解率和PFS数据加速批准。根据加速审批程序，进一步的批准将取决于临床受益的验证和描述，目前已在KEYNOTE-189研究中得到证实，并支持了此次FDA将加速批准转变为完全（常规）批准。
值得一提的是，Keytruda是首个同时获批作为联合用药和单药一线治疗转移性NSCLC的PD-1免疫疗法。
Keytruda的空间填充模型（来自维基百科）
截至目前，Keytruda肺癌适应症方面的批准情况：（1）联合培美曲赛+铂类化疗，一线治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非鳞状NSCLC；（2）作为一种单药疗法，一线治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变且肿瘤高表达PD-L1（TPS≥50%）的转移性NSCLC；（3）作为一种单药疗法，二线治疗接受含铂化疗病情进展的PD-L1阳性（TPS≥1%）转移性NSCLC，对于存在EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者，在接受Keytruda治疗之前，应已接受FDA批准用于这些畸变的靶向药物治疗后病情进展。
用药方面，治疗转移性NSCLC时，Keytruda为每3周一次静脉输注固定剂量200mg，直至病情进展或不可接受的毒性，在没有疾病进展的患者中最多治疗24个月。
在中国市场，Keytruda于2018年7月25日获批，成为继百时美施贵宝Opdivo之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物。不过两者适应症不同，Keytruda适应症为黑色素瘤，而Opdivo适应症为非小细胞肺癌。
今年4月，默沙东Keytruda单药一线治疗肺癌的另一个关键III期临床研究KEYNOTE-042获得成功。该研究对默沙东而言意义重大，将使Keytruda单药一线治疗的潜在肺癌患者群体扩张3倍，也就是说整个PD-L1阳性肺癌患者群体（TPS≥1%）都将落入Keytruda的患者池，据估计，这类患者占到了一线治疗非鳞状NSCLC患者群体的70%。该研究详细结果：Keytruda单药一线治疗NSCLC关键III期大获成功，患者池将显着扩大3倍。
