2024年1月26日，经过重新审查，EMA的人类药物委员会（CHMP）确认了其初步建议，即不续签Translarna （ataluren）的有条件上市许可。
该药用于治疗杜氏肌营养不良症患者，其疾病是由抗肌萎缩蛋白基因中一种称为“无义突变”的遗传缺陷引起的，并且能够行走。
最初的建议是在Translarna的上市许可续期期间对Translarna的益处和风险进行全面重新评估之后提出的，得出的结论是其有效性尚未得到证实。
作为销售Translarna的公司要求的重新检查的一部分，CHMP重新评估了在授权后作为特定义务进行的一项研究（研究041）的数据以及比较两个患者登记处的研究结果。
CHMP得出的结论是，研究041的结果未能表明该药物对行走能力进行性下降的患者有效，与研究中的其他患者相比，预计这些患者将从Translarna治疗中获得更大的益处。
在这些患者中，与安慰剂组（虚拟治疗）组相比，Translarna组在治疗18个月后6分钟内可以行走的距离减少了约82米，而安慰剂组（假治疗）组则减少了90米;然而，这种差异在统计学上并不显着，这意味着它可能是由于偶然性。
此外，委员会指出，Translarna的作用机制尚未在其他研究中得到证实，这些研究显示Translarna对抗肌萎缩蛋白的产生只有非常小的影响。
患者登记数据
CHMP重新检查的一个重要部分是评估一项研究的数据，该研究比较了两个登记处患者的健康结果。在这项研究中，来自 STRIDE 登记处的患者在 2015 年至 2022 年期间平均接受了 Translarna 治疗 5.5 年，而来自 CINRG DNHS 登记处的患者没有接受 Translarna 治疗，并在 2006 年至 2016 年期间接受了随访。
结果表明，STRIDE 登记处的患者比 CINRG DNHS 登记处的患者晚约 3.5 年失去行走能力;然而，由于与这些登记处的数据相关的一些问题和不确定性，CHMP无法得出结论，两个登记处之间的差异是由于Translarna的影响造成的。
一个重要的不确定性是，STRIDE登记处的建立时间比CINRG DNHS登记处要晚。这意味着纳入STRIDE的患者能够从非药物治疗的最新进展中受益，例如物理治疗，这将为他们提供额外的好处。在分析中如何考虑类固醇使用（这些患者的主要护理标准）的差异也存在不确定性。此外，委员会指出，两个登记处的患者群体在导致杜氏肌营养不良症的基因突变方面存在差异，这可能会使结果偏向于接受Translarna治疗的患者。由于所有这些限制，CHMP无法从注册数据中得出关于Translarna益处的结论。
在复查期间，CHMP咨询了一组神经病学专家和患者代表;它还考虑了从家庭、个体医生、患者和医疗保健专业组织收到的若干捐款。
CHMP在做出最终决定时考虑了所有可用的数据以及专家、患者和第三方的意见。该委员会还承认，对杜氏肌营养不良症患者进行有效治疗的医疗需求尚未得到满足。然而，根据自该药物授权以来积累的所有证据，委员会得出结论，Translarna在由无义突变引起的杜氏肌营养不良症患者中的有效性尚未得到证实，包括那些预计对治疗有更好反应的患者。
CHMP认为，目前关于该药物的数据是全面的，并得出结论，Translarna的收益风险平衡为负。因此，该委员会建议不要续签该药物在欧盟的上市许可。
EMA现在将把CHMP的意见发送给欧盟委员会，欧盟委员会将发布适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的最终决定。
给患者和护理人员的信息
对Translarna的益处和风险的所有可用数据的全面审查得出的结论是，该药物在无义突变杜氏肌营养不良症患者中的有效性尚未得到证实。
该综述考虑了研究结果、患者登记处的数据、神经病学专家和患者代表的观点，以及家属、医生个人、患者和医疗保健专业组织的贡献。
该评价包括对最近一项涉及无义突变杜氏肌营养不良症患者的研究的评估，该研究比较了Translarna与安慰剂（一种虚拟治疗）在治疗18个月后的效果。该研究未能表明Translarna对那些行走能力逐渐下降的患者有有益的影响，尽管他们预计从Translarna治疗中获益最多。
此外，由于数据存在一些问题和不确定性，因此无法从基于患者登记处信息的研究中得出关于Translarna益处的结论。
因此，EMA得出结论，Translarna的益处尚未得到确认，并建议不应续签Translarna的上市许可。一旦该建议得到欧盟委员会的确认，该药物将不再在欧盟获得授权。
如果你或你的孩子正在接受Translarna，你应该和你的医生谈谈这个决定，以及它对你或你的孩子的治疗意味着什么。
面向医护人员的信息
对Translarna的益处和风险的所有可用数据进行全面审查得出的结论是，该药物的疗效尚未得到证实。
因此，EMA建议不要续签Translarna的上市许可。一旦该建议得到欧盟委员会的确认，该药物将不再在欧盟获得授权。
医疗保健专业人员不应在 Translarna 上启动任何新患者。
对于目前使用Translarna的患者，医疗保健专业人员应解释为什么建议不续签该药物的上市许可，并讨论他们正在进行的护理。
Translarna于2014年7月获得有条件上市许可;上市许可须根据对上市许可持有人（MAH）施加的额外研究结果进行年度更新。
2016 年，CHMP 要求 Translarna 的 MAH 对该药物的疗效进行一项新的研究，特别关注处于疾病门诊衰退期 （ADP） 的患者，因为根据之前的事后分析，预计他们对治疗有更好的反应。
研究 041 是一项 3 期、随机 （1：1）、双盲、安慰剂对照试验，在 360 名 5 岁或以上的无义突变杜氏肌营养不良症患者中进行。在为期 72 周的双盲阶段之后，又开放标签延长了 72 周，接受安慰剂的患者改用 Translarna。
主要终点是 72 周时 6 分钟步行距离 （6MWD） 相对于基线的变化。在ADP患者（n=185）中，Translarna组6MWD相对于基线的平均变化为-81.83米，安慰剂组为-90.09米，差异为8.26米，差异无统计学意义（95%置信区间[CI]：-26.05;-9.53，p=0.36）。
CHMP的结论是，041研究的结果未能证实Translarna的疗效。这些结果被认为特别相关，因为该研究包括预计对药物最敏感的患者群体。
CHMP的结论是，在Translarna获得授权后要求的两项验证性3期研究（020和041）未能确认支持该药物上市许可的初始2期研究（007）的结果。
CHMP综述的一个重要重点是评估一项研究的数据，该研究比较了来自两个患者登记处的患者的健康结局。在这项研究中，来自 STRIDE 登记处的患者在 2015 年至 2022 年期间平均接受了 Translarna 治疗 5.5 年，而来自 CINRG DNHS 登记处的患者没有接受 Translarna 治疗，并在 2006 年至 2016 年期间接受了随访。
CHMP指出，STRIDE登记处的患者比CINRG DNHS登记处随访的患者晚了大约3.5年才失去行走能力。
然而，由于一些方法学上的局限性，委员会无法从这些数据中得出结论，包括由于使用历史对照而导致的选择和混杂偏倚的高风险，缺乏适当的人群匹配以及数据分析的局限性。
首先，登记处之间的不同研究期可能会引入日历偏差，因为一般护理标准随着时间的推移而提高。
其次，在分析中控制类固醇使用差异的方式存在不确定性 - 这些患者的主要护理标准。类固醇使用的持续时间以逐步方式建模，假设效果在使用12个月后保持不变，从而忽略了类固醇的长期影响。
此外，这两个登记处在遗传背景方面包括了不同的患者群体。STRIDE 登记仅限于由无义突变引起的杜氏肌营养不良症患者，而 CINRG DNHS 登记包括更广泛的杜氏肌营养不良症患者群体。这可能导致对Translarna的偏见。这些因素挑战了两组的条件交换性，这是估计因果治疗效果的必要条件。
此外，该公司进行分析的方式存在方法学问题，包括 STRIDE 中不可忽视的辍学率和 CINRG DNHS 队列研究中未知的辍学率。
因此，CHMP不能得出结论，两个登记处之间在失去行走时间方面的差异是Translarna治疗的影响。
最后，CHMP认为Translarna的预期作用机制，即通过终止密码子的核糖体读出增加抗肌萎缩蛋白的产生，尚未在各种药效学研究中得到证实。
有关药物的更多信息
Translarna 于 2014 年 7 月 31 日在欧盟获得授权，用于治疗由抗肌萎缩蛋白基因“无义突变”引起的杜氏肌营养不良症患者。
杜氏肌营养不良症是一种严重且罕见的疾病，目前尚无授权的治疗方法。它是一种遗传性疾病，会导致逐渐增加的虚弱和肌肉功能丧失，导致呼吸肌无力或心肌病导致死亡。患有这种疾病的患者缺乏正常的抗肌萎缩蛋白，这是一种在肌肉中发现的蛋白质，有助于保护肌肉在收缩和放松时免受伤害。
在由无义突变引起的杜氏肌营养不良症患者中，正常抗肌萎缩蛋白的产生过早停止，导致抗肌萎缩蛋白缩短，无法正常发挥作用。Translarna中的活性物质ataluren有望通过使细胞中的蛋白质制造装置通过基因突变而起作用，从而使细胞产生功能性抗肌萎缩蛋白。
有关该过程的更多信息
EMA人用药品委员会（CHMP）评估了041号研究的结果，该委员会负责处理有关人用药品的问题，该委员会于2023年9月14日采纳了EMA的初步意见，该委员会于2023年9月14日采纳了EMA的初步意见。
2023 年 10 月 4 日，销售 Translarna 的公司要求重新审查 CHMP 对续展申请的意见。在进行复审后，CHMP于2024年1月25日发表了最终意见。
EMA现在将向欧盟委员会发送关于续展申请的CHMP最终意见，欧盟委员会将发布适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的最终决定。
