2023年12月8日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了两种具有里程碑意义的治疗方法，Casgevy和Lyfgenia，代表了第一种基于细胞的基因疗法，用于治疗12岁及以上患者的镰状细胞病（SCD）。此外，其中一种疗法Casgevy是FDA批准的第一种利用新型基因组编辑技术的治疗方法，标志着基因治疗领域的创新进步。

镰状细胞病是一组遗传性血液疾病，在美国影响约 100,000 人。它在非裔美国人中最常见，虽然不太普遍，但也影响西班牙裔美国人。镰状细胞病的主要问题是血红蛋白的突变，血红蛋白是一种在红细胞中发现的蛋白质，可将氧气输送到身体组织。这种突变导致红细胞形成新月形或“镰刀”形。这些镰状红细胞限制了血管中的流动，限制了氧气输送到身体组织，导致严重的疼痛和器官损伤，称为血管闭塞事件 （VOE） 或血管闭塞危象 （VOC）。这些事件或危机的复发可能导致危及生命的残疾和/或过早死亡。

“镰状细胞病是一种罕见的、使人衰弱和危及生命的血液疾病，具有重大的未满足需求，我们很高兴通过今天批准两种基于细胞的基因疗法来推进这一领域，特别是对于那些生活受到严重干扰的人，”FDA生物制品评估和研究中心治疗产品办公室主任Nicole Verdun博士说。“基因疗法有望提供更有针对性和更有效的治疗，特别是对于目前治疗选择有限的罕见疾病患者。”

Casgevy 是一种基于细胞的基因疗法，被批准用于治疗 12 岁及以上反复出现血管闭塞危象的患者的镰状细胞病。Casgevy 是第一个获得 FDA 批准的利用 CRISPR/Cas9（一种基因组编辑技术）的疗法。患者的造血（血液）干细胞通过使用 CRISPR/Cas9 技术进行基因组编辑进行修饰。

CRISPR/Cas9 可以被引导去切割目标区域的 DNA，从而能够准确地编辑（去除、添加或替换）被切割的 DNA。修饰后的造血干细胞被移植回患者体内，在骨髓内移植（附着和繁殖）并增加胎儿血红蛋白 （HbF） 的产生，HbF 是一种促进氧气输送的血红蛋白。在镰状细胞病患者中，HbF水平升高可防止红细胞镰状细胞变质。

Lyfgenia 是一种基于细胞的基因疗法。Lyfgenia 使用慢病毒载体（基因递送载体）进行基因修饰，并被批准用于治疗 12 岁及以上患有镰状细胞病和血管闭塞事件史的患者。使用Lyfgenia，患者的血液干细胞经过基因改造以产生HbAT87Q型，一种基因疗法衍生的血红蛋白，其功能类似于血红蛋白 A，血红蛋白 A 是在未受镰状细胞病影响的人中产生的正常成人血红蛋白。含有 HbA 的红细胞T87Q型镰状和血流阻塞的风险较低。然后将这些修饰的干细胞输送给患者。

这两种产品都是由患者自己的造血干细胞制成的，这些造血干细胞经过修饰，并作为造血干细胞移植的一部分作为一次性单剂量输注回馈。在治疗之前，收集患者自己的干细胞，然后患者必须接受清髓性预处理（高剂量化疗），这是一个从骨髓中去除细胞的过程，以便它们可以被 Casgevy 和 Lyfgenia 中的修饰细胞取代。接受 Casgevy 或 Lyfgenia 的患者将接受长期研究，以评估每种产品的安全性和有效性。

FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士说：“这些批准代表了使用创新的基于细胞的基因疗法来靶向潜在的毁灭性疾病并改善公共卫生的重要医学进步。“今天的行动是在对支持批准所需的科学和临床数据进行严格评估之后采取的，这反映了FDA致力于促进开发对人类健康有严重影响的疾病的安全有效的治疗方法。

支持 Casgevy 的数据

在一项针对成人和青少年 SCD 患者的正在进行的单臂、多中心试验中评估了 Casgevy 的安全性和有效性。患者在筛选前的两年中每年至少有两次方案定义的严重 VOC 病史。主要疗效结局是在 24 个月的随访期间至少连续 12 个月没有严重的 VOC 发作。共有 44 名患者接受了 Casgevy 治疗。在 31 例具有足够随访时间可评估的患者中，29 例 （93.5%） 达到了这一结局。所有接受治疗的患者均成功植入，没有患者出现移植失败或移植物排斥反应。

最常见的副作用是血小板和白细胞水平低、口腔溃疡、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、发热性中性粒细胞减少症（发烧和白细胞计数低）、头痛和瘙痒。

支持 Lyfgenia 的数据

Lyfgenia 的安全性和有效性基于对镰状细胞病患者和 12 至 50 岁 VOE 病史的单臂、24 个月多中心研究数据的分析。根据输注 Lyfgenia 后 6 至 18 个月之间 VOE （VOE-CR） 的完全消退来评估有效性。在此期间，32 名患者中有 28 名 （88%） 实现了 VOE-CR。

最常见的副作用包括口腔炎（嘴唇、口腔和喉咙的口腔溃疡）、血小板、白细胞和红细胞水平低，以及发热性中性粒细胞减少症（发热和白细胞计数低），与化疗和基础疾病一致。

血液系统恶性肿瘤（血癌）发生在接受 Lyfgenia 治疗的患者中。Lyfgenia 的标签中包含一个黑匣子警告，其中包含有关此风险的信息。接受本品治疗的患者应终生监测这些恶性肿瘤。

Casgevy和Lyfgenia的申请均获得了优先审评、孤儿药、快速通道和再生医学先进疗法称号。

FDA 批准 Casgevy 给 Vertex Pharmaceuticals Inc.，批准 Lyfgenia 给 Bluebird Bio Inc.。